華東師大化學與分子工程學院、上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室步文博教授與新加坡國立大學劉小鋼教授、復旦大學附屬華山醫院姚振威教授的合作團隊，受啟發于臨床腫瘤鈣化點現象，巧妙借助于超小過氧化鈣（CaO2）激活腫瘤細胞產生獨特的“鈣超載”生物學效應，首次提出了一類基于腫瘤細胞“鈣死亡”的新型腫瘤治療策略：離子干擾療法。
化學與分子工程學院、上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室步文博教授
圍攻！鈣化腫瘤病灶區
眾所周知，腫瘤患者在經歷一段時期的化療、放療等系列治療過程后，治療效果顯著的患者，其腫瘤病灶區域的CT影像會出現鈣化點現象。 這類現象會常常引起臨床醫生的一個疑惑，腫瘤病灶區的鈣化發展與治療效果是否存在必然聯系呢？從細胞生物學角度看，腫瘤鈣化發展可能經歷如下過程：對腫瘤病灶區放療、化療—導致腫瘤細胞產生氧化應激—誘發腫瘤細胞鈣超載—病灶區形成鈣化點—最終導致腫瘤細胞死亡。而從材料學角度看，腫瘤病灶區產生的鈣化點，其主要成分是羥基磷灰石（Ca5(PO4)3(OH)）。因此，將此經典的臨床醫學現象與材料科學相結合，也許會激發一類新型的腫瘤高效治療策略。
近期，華東師大化學與分子工程學院、上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室步文博教授與新加坡國立大學劉小鋼教授、復旦大學附屬華山醫院姚振威教授的合作團隊，受啟發于上述的臨床腫瘤鈣化點現象，巧妙借助于超小過氧化鈣（CaO2）激活腫瘤細胞產生獨特的“鈣超載”生物學效應，首次提出了一類基于腫瘤細胞“鈣死亡”的新型腫瘤治療策略：離子干擾療法（Ion Interference Therapy,IIT）。國際權威學術期刊Cell姊妹刊Chem以“Calcium-Overload-Mediated Tumor Therapy by Calcium Peroxide Nanoparticles”為題，于2019年7月3日在線發表了這一最新研究成果。
Chem雜志題圖
精準！納米顆粒來幫忙
鈣離子（Ca2+）作為細胞內信號傳遞的第二信使，在調節機體多種生理功能過程中起到至關重要的作用，如細胞遷移和增殖、肌肉收縮、神經元興奮等。正常生理條件下，細胞受到外界信號刺激時，會引起細胞質中Ca2+濃度在空間和時間層面上的連續波動，以實現信號的精確傳遞。細胞的許多功能都依賴于細胞質中的Ca2+濃度變化，一旦這種濃度改變不受控制，細胞功能就會受到干擾，甚至引起細胞死亡。比如，Ca2+在細胞質中的異常積累往往會引起細胞鈣超載，而持續性的鈣超載會進一步誘導細胞死亡。研究表明，在正常情況下，細胞對Ca2+濃度具有極其嚴苛的調控機制（ER/PR，鈣泵，Ca2+通道等），使得細胞鈣超載這一異常狀態一般較難持續發生；然而，在氧化應激狀態下，細胞對Ca2+的調控能力將逐漸下降，導致Ca2+聚集而引發鈣超載；降低氧化應激后，細胞又可恢復到正常狀態。細胞的氧化應激與鈣超載，這兩種狀態還具有相互促進，互相增強的協同作用，這為基于鈣超載的腫瘤高效治療提供了的理論支持。
基于以上考慮，該合作研究團隊采用一種簡單的濕化學法，巧妙設計合成了一類粒徑小于5nm的CaO2納米顆粒，并在其表面包覆一層透明質酸鈉，得到了超小SH-CaO2納米顆粒。在腫瘤病灶區中，SH-CaO2表面的保護層被透明質酸酶分解，暴露出的CaO2在腫瘤酸性微環境中可以加速分解，快速產生過氧化氫和游離Ca2+。由于腫瘤細胞中的過氧化氫酶表達下調，導致由CaO2分解產生的過氧化氫在腫瘤細胞內大量累積，誘發腫瘤細胞產生氧化應激，氧化應激進一步導致Ca相關的離子通道的功能障礙，無法正常調控腫瘤細胞內Ca2+濃度，從而造成由過氧化鈣分解釋放的Ca2+在腫瘤細胞內長時間滯留，這種異常的Ca2+聚集行為將引發持續性的細胞鈣超載，干擾或阻礙腫瘤細胞的代謝和增殖過程，誘導腫瘤細胞代謝紊亂以及功能性失調，從而誘導細胞死亡；同時，Ca2+的局部富集還能促進腫瘤病灶區的鈣化發展。這類由超小過氧化鈣納米顆粒誘發的腫瘤細胞死亡方式，在該研究工作中被定義為“鈣死亡”（Calcicoptosis）。
安全！臨床研發潛力大
這類新型的超小過氧化鈣納米藥物具有以下幾點優勢：首先，由于Ca2+特殊的生物學效應存在于幾乎所有的腫瘤細胞中，因此，理論上該納米藥物用于腫瘤治療具有普適性；其次，在正常細胞中，超小過氧化鈣分解速度極其緩慢，緩慢分解產生的過氧化氫，可以快速被過氧化氫酶分解為氧氣和水，因此，無法誘發正常細胞產生氧化應激，進而解除了細胞“鈣超載”應激反應，同時鈣是人體必需元素，具有很好的生物安全性；最后，該納米藥物的室溫合成工藝簡單、便捷，適合批量化制備?；谝陨蠋c，隨著“鈣死亡”抑制腫瘤的分子學機制、藥代動力學等基礎研究的逐漸完善，預計這類新型的SH-CaO2納米藥物將具有極大的臨床轉化潛力。
目前，各類無機納米材料用于腫瘤治療的研究已取得了很大進展，然而遺憾的是，無機納米材料的生物相容性依然是阻礙其臨床應用的瓶頸?；谠摴ぷ髦锈}離子的特殊生物學效應，作者們認為可以利用納米材料（包括無機納米材料）自身降解產生的功能性離子或離子團簇的特殊生物學效應，干擾或阻礙腫瘤細胞的代謝和增殖過程，或者從廣義上理解，通過調控生物活性離子與腫瘤細胞生理過程之間的相互作用，誘導腫瘤細胞代謝紊亂，從而起到抑制腫瘤生長、轉移的作用。這類新型腫瘤治療策略被定義為：離子干擾療法（IIT），將為無機納米材料在臨床腫瘤治療中的應用開辟新的途徑。
該研究成果得到了國家自然科學基金委、科技部、上海市科學技術委員會等相關基金項目和人才計劃項目經費的大力支持。
圖文、來源｜化學與分子工程學院 編輯｜張晶晶 編審｜郭文君
