DNA甲基化作為一種重要的表觀遺傳修飾，其在細胞分裂過程中的穩定傳承對于細胞的功能和命運十分重要。大量的研究工作表明DNA甲基化酶DNMT1在一個叫UHRF1的輔助因子的協助下，能定位到DNA復制叉，并以原有的DNA鏈為模板，將其DNA甲基化譜式拷貝到新合作的DNA鏈上，從而實現DNA甲基化譜式的穩態維持。但細胞是如何調控這一過程以保障DNA甲基化譜式的穩態維持的呢？
華東師范大學翁杰敏教授課題組張會芳和高芹芹經過一系列的研究發現：UHRF1和DNMT1在穩定性上受蛋白質甲基化酶SET8的調控，SET8可以通過甲基化修飾UHRF1和DNMT1促進其泛素化修飾和蛋白酶體依賴的蛋白質降解。生科院廖魯劍教授課題組通過質譜方法幫助鑒定了SET8催化UHRF1的甲基化位點為385位賴氨酸（K385）。同樣通過質譜方法，北京蛋白質中心秦鈞教授幫助鑒定了UHRF1的泛素修飾位點（K50，K500和K692）。這些工作幫助她們最終確定SET8通過催化UHRF1的K385位點發生甲基化，從而促進UHRF1 K500位點的泛素化，進而導致了UHRF1經由泛素化途徑降解。此外，她們的工作還發現賴氨酸去甲基化酶LSD1能夠去除UHRF1和DNMT1的甲基化修飾，從而促進UHRF1和DNMT1蛋白穩定性。那么細胞中存在的這種對于DNMT1與UHRF1的穩定性調控是否會影響細胞整體的DNA甲基化的水平呢？通過對細胞整體DNA甲基化水平的檢測，她們發現SET8蛋白通過促進DNMT1與UHRF1泛素化降解，可以負控DNA甲基化。相反的，去甲基化酶LSD1能夠去除UHRF1與DNMT1的甲基化修飾來穩定DNMT1與UHRF1并且正控DNA甲基化，表明對UHRF1和DNMT1的穩定性調控對DNA甲基化的精準傳承和穩態調控具有重要意義。
值得一提的是，SET8本身是一個細胞周期調控的蛋白，表現為DNA復制S期的低表達和有絲分裂期（G2/M）的高表達。這樣的一個表達特點也使得UHRF1呈現在S期的高表達及G2/M的低表達。這種對UHRF1的細胞周期性調控是否具有生物學意義呢？她們通過在G2/M期特異下調SET8發現下調SET8會導致UHRF1/DNMT1在在G2/M期增高和DNA甲基化水平的增加，提示在G2/M期下調UHRF1表達對于降低非S期DNMT1的甲基化酶活性，促進甲基化的精準調控具有重要意義。
SET8與LSD1動態調控DNMT1/UHRF1甲基化依賴的泛素降解從而影響DNA甲基化的調控機制模型
該工作的一大亮點是發現負調控UHRF1/DNMT1活性對于DNA甲基化譜式穩態傳承的重要性。雖然DNA甲基化的精準傳承離不開DNMT1的維持性甲基化酶活性，但實際上DNMT1也具有一定的起始性甲基化酶活性。因此，DNA甲基化的精準遺傳不僅需要嚴格的維持DNA甲基化的保真度，還需要抑制DNMT1的起始性DNA甲基化活性。由于絕大部分的維持性甲基化都在S期完成，SET8在G2/M期對UHRF1蛋白水平的下調可以抑制DNMT1的起始性DNA甲基化活性, 促進DNA甲基化在遺傳過程中的精準性。同時，該工作還證實DNA甲基化對UHRF1蛋白水平的改變比DNMT1更為敏感，UHRF1是一個癌癥治療的重要靶點。
近日，該研究的相關論文《SET8 prevents excessive DNA methylation by methylation-mediated degradation of UHRF1 and DNMT1》已在SCI一區期刊Nucleic Acids Research（IF = 11.147）上在線發表。
論文發表于SCI一區期刊Nucleic Acids Research（IF = 11.147）
翁杰敏教授課題組博士張會芳與已畢業的高芹芹博士為該論文的共同第一作者，華東師大為論文第一完成單位。該工作得到了院內外多個課題組的大力支持。該研究獲得了國家自然科學基金、中國科技部等的經費支持。
論文共同第一作者：張會芳（左）高芹芹（右）
論文相關鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/47/17/9053/5545736?guestAccessKey=ec60b388-d554-4e11-b831-1b3ab099fc97
圖文、來源｜生命科學學院 編輯｜吳詩 編審｜郭文君
